前言
胰腺炎(pancreatitis)分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎。急性胰腺炎病情兇險(xiǎn)、死亡率高，而慢性胰腺炎呈反復(fù)發(fā)作的腹痛，且和胰腺癌關(guān)系密切，故兩者成為臨床迫切需要解決的問題。最近在很多動(dòng)物模型上證實(shí)，急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的發(fā)病原因及嚴(yán)重程度和膽汁酸刺激、嚴(yán)重高甘油三酯血癥、乙醇和溶血相關(guān)，機(jī)制上存在細(xì)胞膜通透性增加、酶原異常激活、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、游離脂肪酸毒性等多種病理途徑。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的特征是持續(xù)和反復(fù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致纖維化等進(jìn)行性的病理變化，最終內(nèi)、外分泌組織破壞。在近期的動(dòng)物模型研究上，證明炎癥因子導(dǎo)致胰腺衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和釋放細(xì)胞外基質(zhì)，是纖維化加重的重要原因，而神經(jīng)免疫反應(yīng)則加劇了疼痛反應(yīng)。乙醇是慢性胰腺炎最重要的發(fā)病因素，也在一系列模型上得到驗(yàn)證。大量轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠在急性和慢性胰腺炎實(shí)驗(yàn)研究中的應(yīng)用，使胰腺炎的遺傳相關(guān)因素以及分子機(jī)制的研究得以大量地開展，胰腺炎和許多單基因的相關(guān)性逐步得到明確。
目前，研究中應(yīng)用最廣的胰腺炎動(dòng)物模型是嚙齒類動(dòng)物，如大鼠、小鼠，也有地鼠，其他動(dòng)物也有報(bào)道。自發(fā)性胰腺炎的動(dòng)物模型在研究中還未得到實(shí)際應(yīng)用。根據(jù)造模方法，誘發(fā)性模型可分為非侵入法（飲食誘導(dǎo)、化學(xué)誘導(dǎo)等）和侵入法（逆行性膽管注射、胰管結(jié)扎或阻塞等）兩大類模型，如圖7-3所示。當(dāng)今的胰腺炎研究趨勢(shì)越來越傾向于多種胰腺炎模型應(yīng)用于同一個(gè)研究，以排除模型特異性或動(dòng)物種類特異性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。
圖7-3 胰腺炎模型制備示意圖
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
胰腺炎基因修飾模型幾乎都是小鼠模型，但還沒有基因修飾動(dòng)物作為研究急性胰腺炎的模型，因?yàn)椴煌ㄟ^可控的誘導(dǎo)方法，胰腺炎的急性期無法判斷，無法決定實(shí)驗(yàn)的時(shí)間窗口。而利用誘導(dǎo)的急性胰腺炎模型，在基因修飾動(dòng)物上可以研究基因和表型與胰腺炎發(fā)病的關(guān)系以及其中的分子生物學(xué)機(jī)制。作為慢性胰腺炎模型，依據(jù)不同的基因功能，包括炎癥通路、自身免疫機(jī)制、纖維化通路、酶原激活和分泌相關(guān)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路、氧化應(yīng)激通路等，現(xiàn)在則已經(jīng)有數(shù)十種基因修飾小鼠模型。
【模型特點(diǎn)】：
基因修飾的慢性胰腺炎模型，基本都是以慢性的炎癥反應(yīng)和纖維化為病理特征，并且具有相關(guān)基因過表達(dá)或缺陷的特殊表型。表7-3是慢性胰腺炎相關(guān)的基因修飾小鼠（除特別標(biāo)注的其他種類）的相關(guān)基因和基因功能的列表。
表7-3 用于制備慢性胰腺炎小鼠模型的基因名稱及其功能
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
基因修飾模型為胰腺炎，特別是慢性胰腺炎在病因?qū)W、病理生理學(xué)方面的研究提供了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)體系。通過基因修飾技術(shù)制備新的動(dòng)物模型，可以豐富胰腺炎病理生理機(jī)制的分子通路，進(jìn)一步提供新的防治胰腺炎的藥物和方法。
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