前言
胰腺癌(pancreatic cancer)是一種惡性程度比較高的腫瘤，多發(fā)生千中老年人，發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家。隨著我國生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，并且有年輕化的傾向。胰腺有內(nèi)分泌和外分泌兩種功能，也就有內(nèi)分泌和外分泌兩種細(xì)胞。這兩種細(xì)胞都會(huì)發(fā)生癌變，來源于內(nèi)分泌細(xì)胞的癌稱神經(jīng)內(nèi)分泌癌，比較少見，多數(shù)情況下惡性程度比較低，病程比較長，治療方式與常見的胰腺癌也有所不同。來自外分泌細(xì)胞的癌，就是常說的胰腺癌。常見的胰腺癌動(dòng)物模型是地鼠胰腺癌原位模型。
部分造模方法
使用動(dòng)物：地鼠
【造模機(jī)制】：
在胰腺癌早期診斷及治療過程中，發(fā)現(xiàn)胰腺癌的癌前病變胰腺腺管內(nèi)上皮瘤分子遺傳學(xué)的異常與胰腺癌有著直接的聯(lián)系。胰腺腺管內(nèi)上皮瘤被認(rèn)為是胰腺癌的癌前病變，其是由導(dǎo)管柱狀上皮演化而來。最近研究表明，胰腺腺管內(nèi)上皮瘤起源于泡心細(xì)胞，在各種致瘤因子的作用下泡心細(xì)胞向泡心細(xì)胞－管狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并形成管狀復(fù)合物，逐步演化為胰腺腺管內(nèi)上皮瘤(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)。泡心細(xì)胞與胰腺腺管內(nèi)上皮瘤的異質(zhì)性密切相關(guān)；另外，研究指出，能否實(shí)現(xiàn)泡心細(xì)胞-管狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與K-ras基因突變亞型有關(guān)，即K-rasG12D可以導(dǎo)致此轉(zhuǎn)化發(fā)生，而K-rasG12V突變鼠則無此轉(zhuǎn)化。
【造模方法】：
K-Ras基因敲除小鼠模型 利用LoxP/Cre特異性重組切除技術(shù)使胰腺特異性啟動(dòng)子Pdx-1激活K-rasG12D，全部小鼠特異性地產(chǎn)生各期PanIN, 此即K-rasG12D小鼠PanIN模型。該模型中除可檢測到K-ras基因突變外，無P16、P53、Smad4突變或缺失。此PanlN在體外培養(yǎng)中的細(xì)胞增殖速度與原發(fā)胰腺癌相似，并且能在軟瓊脂中形成光學(xué)顯微鏡下所見的集落，且隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長而集落增大，提示PanlN細(xì)胞已在一定程度上具備了惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。
K-Ras基因突變協(xié)同P53基因突變的基因打靶小鼠胰腺癌模型將K-rasG12D小鼠與失活突變P53R172H小鼠交配后，全部小鼠可在短期內(nèi)特異性地產(chǎn)生浸潤性胰腺管細(xì)胞癌(pancreatic ductal adenoma,PDA)和肉眼可見的肝、肺及腹腔等多處轉(zhuǎn)移，此即K-rasG12D/ P53R172H小鼠PDA模型。
K-Ras基因突變協(xié)同P16基因突變的基因打靶小鼠胰腺癌模型K-rasG12D小鼠與其P16缺陷小鼠交配，全部小鼠也可特異性地產(chǎn)生PDA，并在11周內(nèi)死亡，常轉(zhuǎn)移至十二指腸和腎臟等器官，并可轉(zhuǎn)移至肝臟和肺等，此即K-rasG12D/P16缺陷小鼠PDA模型。
K-Ras基因突變協(xié)同DPC4基因打靶突變小鼠胰腺癌模型 將K-rasG12D小鼠與Smad4缺陷小鼠交配，兩者的協(xié)同作用并不直接導(dǎo)致侵襲性胰腺癌的發(fā)生，而是導(dǎo)致黏液囊性病變，該病變在P53/ P16基因突變的情況下才可最終進(jìn)展為胰腺癌。
【模型特點(diǎn)】：
PanIN組織形態(tài)學(xué)分類目前主要通過時(shí)控的轉(zhuǎn)基因或基因打靶技術(shù)獲得，臨床上很難獲得這樣的形態(tài)學(xué)依據(jù)?；蛐揎椧认侔﹦?dòng)物模型從本質(zhì)上獲得與人胰腺癌極為相似的模型，轉(zhuǎn)移方式同人類腫瘤轉(zhuǎn)移方式最相近，可對腫瘤形成早期階段進(jìn)行研究，從而可研究胰腺癌形成早期的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)性治療的效果。
【模型評估和應(yīng)用】：
根據(jù)PanIN病理形態(tài)學(xué)的進(jìn)展程度可分為PanIN-1A、PanIN-1B、 PanIN-2、PanIN-3。其具體的分類標(biāo)準(zhǔn)為：黏液細(xì)胞增生，尚未形成乳頭且不典型性較輕的病變?yōu)镻anIN-1A；乳頭狀導(dǎo)管上皮增生和（或）腺瘤樣增生，有輕度不典型增生者為PanIN-1B；細(xì)胞核極性消失，有多核現(xiàn)象，導(dǎo)管上皮瘤樣增生2級，即中度不典型性者為PanIN-2；細(xì)胞極性普遍消失，核異型性，但基膜仍完整，導(dǎo)管上皮瘤樣增生3級，即重度不典型性者為PanIN-3（又稱原位癌）。
參考文獻(xiàn)：
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