前言
炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD) 是一種病因和發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease,CD)。IBD臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作與緩解相交替，病程遷延反復(fù)。多因素綜合分析表明：宿主基因?qū)е碌倪z傳易感、病原體感染造成的腸道微生態(tài)失調(diào)、環(huán)境因素（如飲食、季節(jié)、應(yīng)激等）的綜合作用，導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答的異常，是IBD發(fā)生的重要原因。此觀點(diǎn)成為IBD動(dòng)物模型建立的理論依據(jù)。UC和CD在病理特點(diǎn)和病變部位等方面既有共性，又各具特點(diǎn)，但在發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)和治療原則上又基本相同。在模型制備上了以UC多見，但有時(shí)不做嚴(yán)格區(qū)分。近年來，我國IBD發(fā)病率有逐漸上升趨勢(shì)。長期、反復(fù)的慢性腸炎，有可能導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。因此，建立IBD動(dòng)物模型對(duì)于闡明IBD的病因和發(fā)病機(jī)制從而達(dá)到有效防治的目的，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
迄今已有的lBD模型大致分為自發(fā)模型、誘發(fā)模型和基因修飾模型。關(guān)于基因修飾模型的原理、特點(diǎn)以及自發(fā)模型的相關(guān)知識(shí)，在本書總論的相應(yīng)章節(jié)有詳細(xì)敘述。誘發(fā)模型是IBD動(dòng)物模型的主要來源，也是本節(jié)重點(diǎn)介紹的內(nèi)容。
基因修飾IBD動(dòng)物模型包括基因敲除和轉(zhuǎn)基因模型。由于基因修飾模型技術(shù)要求高、喂養(yǎng)及繁殖條件嚴(yán)格，目前國內(nèi)應(yīng)用于IBD研究相對(duì)較少，但是基因修飾模型是有望今后有所突破的研究熱點(diǎn)。下面以T細(xì)胞α受體(T cell receptor,TCR-a)基因敲除和白介素7(IL-7)轉(zhuǎn)基因模型為例，做一簡單介紹。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
TCR是介導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要受體，參與抗原的識(shí)別和遞呈。TCR-a基因敲除(TCR-α-/-）小鼠被廣泛用于研究腸道T細(xì)胞與腸道細(xì)菌抗原在IBD發(fā)病中的相互作用。
黏膜上皮產(chǎn)生的IL-7對(duì)于上皮和黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞的增殖及功能調(diào)節(jié)至關(guān)重要。IL-7轉(zhuǎn)基因小鼠過度表達(dá)IL-7，使黏膜淋巴細(xì)胞大量激活從而對(duì)結(jié)腸炎起維持作用。
【造模方法】：
通過基因打靶方法改變小鼠胚胎干細(xì)胞TCR-α基因的第一個(gè)外顯子，產(chǎn)生TCR-α-/-小鼠。TCR-α-/-小鼠在16周時(shí)出現(xiàn)結(jié)腸炎。
利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將小鼠IL-7cDNA與SRα啟動(dòng)子連接，將SRα/lL-7DNA片段顯微注入C57BL/6J小鼠的受精卵中，通過對(duì)幼鼠的DNA印跡分析，篩選出IL-7轉(zhuǎn)基因陽性的小鼠，該小鼠在1~3周時(shí)可出現(xiàn)結(jié)腸炎。
【模型特點(diǎn)】：
TCR-α-/-小鼠的結(jié)腸炎表現(xiàn)為持續(xù)性腹瀉，病理可見全結(jié)腸肥厚、腸黏膜炎性細(xì)胞浸潤、上皮增生、隱窩膿腫或缺失、杯狀細(xì)胞減 少，但小腸未受影響。
IL-7轉(zhuǎn)基因小鼠8~12周齡時(shí)出現(xiàn)脫肛和便血，腸固有層彌漫性中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，杯狀細(xì)胞減少、隱窩膿腫等。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
TCR-α-/-小鼠結(jié)腸炎的組織病理學(xué)和免疫學(xué)特征均與UC類似，主要通過Th2機(jī)制對(duì)腸道抗原（包括正常細(xì)菌和食物）產(chǎn)生免疫反應(yīng)。該模型可為研究UC的免疫學(xué)機(jī)制提供幫助。
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