前言
干眼病，又名干燥性角結(jié)膜病，是眼科最常見(jiàn)的疾病之一，可引起眼表?yè)p傷和視力模糊等，而影響到患者的生活質(zhì)量。目前，大多數(shù)干眼病患者病因不明，但較嚴(yán)重的干眼病多與自身免疫相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是研究其發(fā)病機(jī)制的重要手段，以往的干眼病模型主要有摘除淚腺、去除眼表的神經(jīng)支配、調(diào)節(jié)動(dòng)物性激素分泌等。由于近年來(lái)的研究結(jié)果顯示免疫改變?cè)诟裳鄣陌l(fā)病中起重要作用，目前建立的干眼模型多為誘導(dǎo)眼表或淚腺產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的自身免疫相關(guān)模型。以下主要介紹一種基因敲除小鼠模型。
部分造模方法
使用動(dòng)物：小鼠
【造模機(jī)制】：
大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示干眼病是一種炎癥性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為眼表自身免疫性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，淚腺功能單位的長(zhǎng)期慢性炎癥，可導(dǎo)致角膜屏障功能的喪失、眼表上皮細(xì)胞的凋亡、杯狀細(xì)胞的喪失及眼表的鱗狀化生。
MRL/lpr小鼠，由美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室的Murphy和Roths在1978年培育成功，由LG/J、AKR/J、C3H/D 及C57BL/6幾種不同品系小鼠經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的雜交至第12代時(shí)產(chǎn)生，其反轉(zhuǎn)座子插入Fas基因內(nèi)含子，導(dǎo)致Fas轉(zhuǎn)錄表達(dá)異常而不能誘導(dǎo)凋亡，從而使淋巴細(xì)胞增殖失控，T淋巴細(xì)胞增生。
【模型特點(diǎn)】：
MRL/lpr小鼠淚腺炎癥在鼠齡1個(gè)月時(shí)發(fā)生，MRL/＋小鼠淚腺炎性浸潤(rùn)發(fā)生較晚，也沒(méi)有MRL/lpr小鼠表現(xiàn)得嚴(yán)重，但它在鼠齡3個(gè)月時(shí)也會(huì)發(fā)生淚腺炎癥，這就表明，lpr的變異只是加劇了干眼的發(fā)生，而不是其形成的原因。MRL/lpr小鼠缺陷性淋巴細(xì)胞的凋亡是由常染色體隱性基因lpr的變異引起的，它導(dǎo)致了除淚腺外全身產(chǎn)生Fas抗原，因此可以得出結(jié)論，lpr基因的變異并不是導(dǎo)致淚腺微環(huán)境改變的唯一因素。lpr基因的變異并不能引起嚴(yán)重的自身免疫性的病變，因?yàn)樾坌訡3H/lpr小鼠和系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生性疾病(generalized lymphoproliferative disease)小鼠的淚腺中并未發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞變異。這些發(fā)現(xiàn)似乎支持這樣一種假說(shuō)，F(xiàn)as抗原和Fas抗體并不是淚腺免疫損害的關(guān)鍵因素。這種模型的免疫病理機(jī)制是獨(dú)特的，主要是淚腺組織中IL-4與B7-2發(fā)生的Th2型超敏反應(yīng)。
【模型來(lái)源】：
美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室(http://www.?jax:.org/index.htrnl)和南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所(http:// www.nrcmm.cn)均可提供。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
MRL+和MRL/lpr小鼠常被用做系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究，亦有研究發(fā)現(xiàn)MRl/＋和MRL/lp小鼠可發(fā)展為淚腺炎、涎腺炎、腮腺炎及舌下腺炎，其淚腺以CD4+?淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征，雌性表現(xiàn)的更為嚴(yán)重。MRL/＋和MRL/lpr小鼠一直是國(guó)外常用的唾液腺和淚腺損傷的自身免疫性疾病模型之一。
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