前言
高脂血癥(hyperlipidemia)是一種全身性疾病，通常是指血中總膽固醇和（或）甘油三酣過高。選擇合適的動物模型是研究高脂血癥的關鍵。一般而言，選用高脂血癥模型的動物，應該在血漿脂蛋白構(gòu)成、肝臟膽固醇及脂蛋白代謝等方面，與人類代謝特征極為相近。具體表現(xiàn)為：第一，總膽固醇合成噩中由肝臟合成的量越小越好；第二，增加飲食中膽固醇含量不會引起膽汁酸合成增加、不擴充膽固醇代謝池、不抑制低密度脂蛋白受體活性、不完全抑制肝膽固醇的合成；第三，高脂飲食可以誘導高甘油三酣血癥。
由于小鼠的基因修飾技術已經(jīng)成熟，基于基因修飾動物模型在疾病研究中的優(yōu)勢，高膽固醇血癥基因修飾小鼠的廣泛應用，大大推進了代謝性心血管病的科學進展。然而，小鼠和人類在脂代謝方面有巨大的差異，例如血漿脂蛋白譜不同、對食物反應性不同、代謝酶表達不同、甘油三酣代謝不同對降脂藥反應不同等。隨著研究的深入和擴展，急需尋找開發(fā)與人類脂代謝更為接近的動物。從成 本、繁殖速度、實驗操作、與人類相似性、基因修飾技術、倫理學等方面綜合分析，金黃地鼠、家兔、小型豬是適合用于高脂血癥及其并發(fā)癥研究的動物。
部分造模方法
使用動物：家兔、大鼠、小鼠、小型豬、地鼠
【造模機制】：
長期喂飼高脂飲食，增加膽固醇和甘油三酯的攝入量，增加血漿富含膽固醇和富含甘油三酯脂蛋白，是高脂血癥模型的造模機制。還有一些特殊的高脂血癥模型，如：靜脈注射Triton WR-1339可以抑制LPL活性，形成一過性高甘油三酯血癥；橄欖油灌胃或脂肪乳靜脈注射，也能形成一過性高甘油三酯血癥。誘導糖尿病后，一般伴有高甘油三酯血癥。
【造模方法】：
1.高脂飲食喂飼法 高脂飲食的組成和制作工藝，及喂飼方法在制備高脂血癥模型時起到了關鍵作用。目前主要有兩種飼料：合成飼料和混合飼料。因為天然物質(zhì)混合飼料無法完全具備動物所需全部營養(yǎng)成分和能量需求，質(zhì)量無法控制，合成飼料已經(jīng)成為國際上公認和通用的誘導高脂血癥的飼料。合成飼料通過能量比添加各種營養(yǎng)成分，不同配方能夠精確地提供動物能最需求，使得實驗對照更加嚴格，如Research Diets Inc．標準“西方飲食”（膽固醇0.15％，脂肪21％，http:// www.researchdiets.com/opensource-diets/stock-diets/western-diets)。國內(nèi)主要以混合飼料的基礎飼料為主，再添加豬油和膽固醇來誘導高脂血癥，混合后直接喂飼粉料排除了加工過程的不確定因素，效果較好。由于進食量以及能量消耗對飲食誘導的動 物模型影響非常大，所以造模和實驗過程中這兩方面的嚴格控制都是必要的，需要保持飼養(yǎng)環(huán)境的一致性需要代謝籠來測定動物的代謝指標。
2.Triton WR-1339尾靜脈注射法 此法一般用于小鼠、大鼠和地鼠，Triton WR-1339是表面活性劑，給予一次性尾靜脈注射800mg/kg，血漿甘油三酯線性上升，至2小時達到高峰。該方法對動物本身損傷較大，一般誘導后不再用于別的實驗。
3.橄欖油灌胃法和脂肪乳靜脈注射法 一般根據(jù)動物種類，如小鼠和大鼠，這兩種方法均可使用。家兔一般用靜脈注射脂肪乳，小型豬一般用橄欖油灌胃，而地鼠灌胃比較方便，靜脈注射需要特殊部位。橄欖油一般根據(jù)動物的胃容量，適當給予灌胃，不同動物血漿甘油三酯水平高峰時間基本都在3~5小時。靜脈注射一般用20％~30％脂肪乳，按體重8~10倍的體積量，不同動物都基本在2~4小時血漿甘油三酯水平降到正常范圍。
【模型特點】：
通過飲食誘導高脂血癥的模型，最大的特點是種屬差異性。大鼠和小鼠幾乎無法通過飲食誘導高甘油三酯血癥，這與它們的脂代謝特點有關。飲食誘導高膽固醇血癥時，由于小鼠、大鼠主要引起肝臟LDLr表達上調(diào)，膽汁合成增加而增加排除，所以膽固醇增高不明顯，且主要是HDL膽固醇增加。
地鼠是一類特殊的嚙齒類動物，不但外形像小豬一樣肥胖，其脂代謝特征也像小豬一樣接近人類。地鼠對飲食的反應性和人類極其相似，對高脂飲食非常敏感，膽固醇吸收快，甘油三酯水平可快速升高。喂飼地鼠高膽固醇(2％ w/w)高脂肪飲食(15％ w/w)，4周血漿膽固醇可以達到1000mg/dl，甘油三酯可以達到1000mg/dl。如果單喂飼高脂肪飲食(15％ w/w)，4周血漿甘油三酯可以達到600mg/dl，而膽固醇無明顯上升。地鼠喂飼高果糖(15％ w/w)飲食能夠引起胰島素抵抗和輕度高甘油三酯血癥。
家兔是最早用于高脂血癥模型的動物，由于是草食性動物，外源性膽固醇吸收率較高，但膽固醇毒性耐受力差，一般給予膽固醇量不宜過高(0.5％ w/w)，添加脂肪用植物油（如玉米油5％~10％ w/w)，不能用動物油。小型豬心血管系統(tǒng)在生理和解剖方面與人類較為相似，尤其冠狀動脈循環(huán)在解剖學和血流動力學方面與人類極為相似，對高脂飲食較其他動物更為敏感，反應與人類也很相似，故豬是研究高脂血癥的理想動物模型。鵪鶉在高脂飲食誘導的第2~4周血脂出現(xiàn)明顯升高，第6~8周出現(xiàn)明顯的動脈硬化病變，但該類動物病變的局部解剖 結(jié)構(gòu)和膽固醇代謝情況與人類有較大區(qū)別，故不常用。
【模型評估和應用】：
高脂血癥模型中，大動物（如猴、小型豬、犬等）的生理、病理過程最接近人類，但使用這些動物代價過高，時間太長，且動物來源有限。大鼠、小鼠、家兔、地鼠應用比較廣泛，技術方法成熟，價廉易養(yǎng)，遺傳背景明確，實用性強。綜合比較各種動物，地鼠是這一類模型的理想實驗對象。
Triton WR-1339誘導、橄欖油灌胃和脂肪乳靜脈注射通常用來分析甘油三酯代謝情況。由于Triton WR-1339是LPL的抑制劑，所以通過其抑制血漿甘油三酯的降解，血漿中甘油三酯的增加完全來自于肝臟分泌的VLDL，所以是判斷VLDL分泌速率的標準方法。橄欖油灌胃可以通過觀察血漿甘油三酯的變化過程，判斷脂質(zhì)吸收和總清除速率的快慢，對甘油三酯的總的代謝能力有一個認識。脂肪乳靜脈注射則可以判斷甘油三酯的凈清除率快慢。
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