在《Cell Reports》最新發(fā)表的研究中，F(xiàn)reiburg大學(xué)的研究人員揭示了一段無序蛋白質(zhì)片段如何連接基因表達(dá)的兩個(gè)關(guān)鍵步驟：基因的閱讀及其RNA產(chǎn)物的編輯。
研究中提到的蛋白質(zhì)是TAF2，它是一般轉(zhuǎn)錄因子TFIID的一部分。TAF2中的一個(gè)特定片段，被稱為內(nèi)源性無序區(qū)域（IDR），充當(dāng)內(nèi)置定位信號(hào)，指引蛋白質(zhì)移至細(xì)胞核內(nèi)的不同區(qū)域。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了像TAF2的IDR這樣的靈活蛋白質(zhì)區(qū)域，不僅塑造了分子過程的空間組織，還可能作為特定功能的重要調(diào)節(jié)因子，通過定向定位到核斑點(diǎn)，展現(xiàn)出與某些過程的關(guān)聯(lián)。研究揭示了一種普遍存在于許多核蛋白中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的新調(diào)節(jié)作用，但對(duì)此了解仍十分有限。
引導(dǎo)分子協(xié)調(diào)的靈活信號(hào)
TAF2中的IDR使蛋白質(zhì)遠(yuǎn)離活躍的基因啟動(dòng)子，而后參與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)，轉(zhuǎn)而定位到核斑點(diǎn)——這些液態(tài)結(jié)構(gòu)集中RNA處理所需的因子。研究團(tuán)隊(duì)通過高端成像、全基因組測序分析及蛋白組學(xué)的方法，展示TAF2可以在不同的核部位之間動(dòng)態(tài)移動(dòng)，依其所處位置承擔(dān)不同的角色。
“T2F2并不只是在基因啟動(dòng)子處作為經(jīng)典TFIID復(fù)合體的一部分發(fā)揮作用，”通訊作者Tanja Bhuiyan解釋道。“相反，這一靈活區(qū)域使其能夠在不同的核室之間遷移，從而與RNA處理機(jī)制相互作用，幫助塑造基因信息的最終形成。”
研究人員發(fā)現(xiàn)，核TAF2存在于三個(gè)功能池中：在啟動(dòng)子的經(jīng)典TFIID中；與剪接因子SRRM2形成的非經(jīng)典復(fù)合物；以及在核斑點(diǎn)中高度集中。當(dāng)去除IDR時(shí)，TAF2無法定位于核斑點(diǎn)，反而更多地聚集在基因啟動(dòng)子處。令人驚訝的是，這一轉(zhuǎn)變并未顯著改變整體基因活動(dòng)，但卻影響了特定RNA轉(zhuǎn)錄本的處理，這一機(jī)制稱為可變剪接，使細(xì)胞能夠從單個(gè)基因產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)。
從結(jié)構(gòu)到影響：連接轉(zhuǎn)錄與RNA編輯
“這表明TAF2的空間定向并不是以二元方式開啟或關(guān)閉基因，”共同作者、Freiburg大學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)研究所的Sebastian Arnold教授解釋道。“而是調(diào)節(jié)信息在RNA層面的處理——這是一種更微妙但潛在強(qiáng)大的基因調(diào)控形式。”
這些見解有助于加深我們對(duì)細(xì)胞如何在空間和時(shí)間上協(xié)調(diào)復(fù)雜分子過程的理解。許多調(diào)節(jié)途徑并不單純依靠線性信號(hào)級(jí)聯(lián)，而是依賴于動(dòng)態(tài)的空間分隔和分子靈活性。該研究還突顯了內(nèi)源性無序蛋白質(zhì)區(qū)域（IDRs）的逐漸重要性。這些曾被認(rèn)為結(jié)構(gòu)模糊的靈活序列，現(xiàn)在被認(rèn)作是生物分子凝聚物形成和功能特異性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵元素。TAF2的IDR包括一段保守的組氨酸和賴氨酸序列，支持通過相分離進(jìn)行斑點(diǎn)定位，可能在核基因調(diào)控中體現(xiàn)出更廣泛的原則。
雖然當(dāng)前研究并未直接探討相關(guān)機(jī)制，但TAF2影響的多項(xiàng)可變剪接事件涉及神經(jīng)發(fā)育和膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因。這些發(fā)現(xiàn)表明TAF2的空間動(dòng)態(tài)可能與更廣泛的生物過程相關(guān)。未來的研究可以探索這一調(diào)節(jié)機(jī)制是否在細(xì)胞特性、應(yīng)激反應(yīng)或其他狀態(tài)中發(fā)揮作用。
期刊：Cell Reports
DOI：10.1016/j.celrep.2025.115616
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